Dentro

Aug 22, 2023

Em uma manhã de sábado recente, meu moedor de café quebrou em minhas mãos. Normalmente, é um processo rápido de moagem de tampa de feijão, no qual espero até que o som áspero e áspero atinja o timbre certo. Desta vez, quando removi a tampa, o invólucro de plástico da máquina quebrou.

Eu pude ver por dentro do moedor como ele funciona. Um botão na tampa cutuca um pino de plástico (normalmente oculto), que aciona o interruptor de ativação do motor, que faz as lâminas girarem. Para fazê-lo funcionar novamente, tive que juntar tudo exatamente como antes. Eu mexi no alinhamento dos pinos e cuidadosamente coloquei a carcaça no lugar. Aparelho restaurado!

Retransmito tudo isso para explicar por que fiquei chocado com um artigo científico que passou pela minha mesa recentemente. Os pesquisadores de câncer de Stanford Medicine Robbie Majzner, MD, Aidan Tousley e seus colegas redesenharam células imunes de combate ao câncer chamadas células CAR-T, movendo um elemento importante do interior das células para o exterior. Isso é um movimento estranho - tão estranho como se eles pegassem um pedaço do interior do moedor de café e o colassem do lado de fora da tampa.

Mas sua estratégia incomum foi bem-sucedida. Conforme explicado em um novo estudo publicado recentemente na Nature, a inovação de dentro para fora da equipe produziu células que matam o câncer com maior probabilidade de se concentrar nos tumores e deixar os tecidos saudáveis ​​em paz, um desenvolvimento muito necessário na imunoterapia do câncer.

"Não esperávamos que isso funcionasse", disse Majzner, professor assistente de pediatria. "Nós assumimos que você precisava usar algo que está na superfície da célula para fazer um receptor de superfície."

As células CAR-T, também conhecidas como células T receptoras de antígenos quiméricos, são células imunológicas projetadas para combater o câncer. Para produzi-los, os médicos retiram células imunológicas do corpo de um paciente e as modificam em laboratório, adicionando um receptor sintético às suas superfícies que reconhece um marcador específico no exterior das células tumorais. Eles então devolvem as células CAR-T ao paciente. As células modificadas viajam pelo sangue, ligam-se às células cancerígenas e atacam e destroem o câncer.

As células CAR-T são usadas em um punhado de tratamentos de câncer aprovados pela FDA que visam formas específicas de câncer de sangue originadas de glóbulos brancos conhecidos como células B. Embora eficazes, esses tratamentos têm um problema: as células CAR-T vão atrás de marcadores de superfície encontrados abundantemente em células B saudáveis ​​e cancerígenas. As terapias eliminam o câncer, mas também matam as células B saudáveis ​​do paciente.

"Você pode viver sem células B", disse Majzner. "É por isso que funcionou."

Mas, como você não pode fornecer com segurança células que atacam, digamos, o tecido saudável do fígado ou do pulmão de um paciente, projetar células CAR-T para atacar tumores sólidos nos órgãos dos pacientes tem sido complicado.

“Os pesquisadores têm lutado para encontrar algo que funcione bem para tumores sólidos”, disse Tousley, pesquisador de ciências da vida, observando que os marcadores de tumores sólidos são compartilhados com tecidos saudáveis. "Eles não têm um alvo distinto que seja realmente fácil de perseguir."

Uma solução possível é fazer células CAR-T que atacam apenas quando se ligam a uma combinação específica de duas variedades de marcadores de superfície celular, uma vez que as superfícies das células tumorais podem carregar diferentes combinações de moléculas em suas superfícies do que as células saudáveis. Até agora, os cientistas estavam limitados pelo fato de que mal variavam os dispositivos moleculares usados ​​para montar as células CAR-T, restringindo suas opções para criar células que ligam em resposta a combinações de sinais. Para contornar esse problema, Majzner e Tousley começaram a mexer no funcionamento interno das células CAR-T.

As células têm muitas partes móveis, incluindo muitas proteínas que transmitem sinais da superfície da célula para o seu interior. Essas proteínas funcionam como uma cadeia de dominós caindo. Um receptor na superfície da célula detecta o início da mensagem e a transmite induzindo pequenas alterações moleculares dentro da célula. Essas mudanças se espalham por uma longa sequência de proteínas distintas, cada uma das quais causa uma modificação molecular no próximo membro da linha.